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利用超临界CO2制备聚合物载药微粒的研究进展

作者:刘楠;王卫京;赵启成;王景昌;宫蕾;詹世平 来源:本站 浏览数:1346 发布时间:2016-2-22 17:37:34

  药物缓、控释系统是一种可以延缓或控制药物释放、向特定器官或靶组织持续释药的制剂,该系统具有用药剂量及用药次数少、对人体的毒副作用小、提高药物疗效以及给药方便等优点。为了更好地适应生物体循环系统,缓、控释系统要求具有较小的聚合物基体作为载体来制备载药微粒,从而实现延长药物在血液中的循环时间和增加药物的稳定性。传统的缓、控释载药微粒的制备方法虽然比较成熟,但制得的载药微粒粒径较大,分布较宽,粒径分布范围和形貌都难以控制,产物中残留大量有机溶剂。相比于传统载药微粒制备方法,超临界流体技术是一种既新型又环保的微粒制备技术,具有明显的优势,如有机溶剂残留量少、操作条件温和、制备的微粒粒径和形貌容易控制等。CO2因其具有良好的关键特性,如低临界温度(TC=304.2K)、温和临界压力(PC=7.38MPa)以及环保、无毒、不易燃、价格低廉、可循环利用等特点,使其成为超临界流体技术中最常用的介质。超临界流体技术克服了传统制备方法的缺点,为微粒制备技术提供了一条新途径,成为近些年国内外众多学者的研究重点。根据超临界CO2(ScCO2)在制备载药微粒技术中所起的作用不同,可将其分为3类:(1)ScCO2作为溶剂;(2)ScCO2作为溶质;(3)ScCO2作为抗溶剂。本研究针对ScCO2在这3方面的研究和应用现状进行阐述。

1ScCO2作为溶剂

    ScCO2为溶剂的载药微粒制备方法有超临界流体快速膨胀法和超临界流体浸渍法。

1.1超临界流体快速膨胀法

    超临界流体快速膨胀法(Rapid Expansion from Saturated SolutionsRESS)是利用溶质在ScCO2中的溶解度随ScCO2密度变化的关系,当ScCO2从超临界状态快速地减压膨胀到气体状态时,溶质在ScCO2中的溶解能力迅速下降,使得溶质迅速达到饱和状态,形成微粒。

    Bolten等采用RESS方法对药物卡马西平进行微粒化处理,得到了粒径范围在0.430.9μm的微粒,并研究了预膨胀温度和压力对微粒尺寸和形态的影响。结果表明,预膨胀温度和压力对微粒粒径影响较小,但对其晶体结构影响较大。周凯利运用RESS技术制备出长为0.55μm、宽为0.11μm的氯唑沙宗棒状颗粒,并通过改变实验条件得出操作压力及温度、喷嘴尺寸与温度及喷射距离等都对粒子尺寸和聚集状态起到关键性影响的结论。

    根据RESS原理可知,应用该过程制备载药微粒的关键是药物和载体均能溶于ScCO2中,然而,大部分物质在ScCO2中的溶解度较低,因此就限制了RESS过程在载药微粒制备方面的应用。Kongsombut等为了增加聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)ScCO2中的溶解度,选用乙醇作为共溶剂。Thakur等使用薄荷醇作为助溶剂,将灰黄霉素在ScCO2中的溶解度提高了约28倍,获得了在50250nm范围内的灰黄霉素微粒。为了改善RESS过程中颗粒形貌不易控、粒径分布较宽等问题,学者们提出了所谓的超临界溶液的快速膨胀到液体溶剂(RESOLV)过程,其中所述超临界溶液是直接膨胀到液体接收溶液(在自然界通常是水性),其可以包含或不包含稳定剂。Sane等运用RESOLV过程分别制备出粒径范围在40920nm120200nm之间的环孢素、A-谷甾醇微粒。Limtrakul等运用RESOLV过程制得了粒子形态较好、粒径范围30100nm、载药量较高的聚乳酸-积雪草酸(PLLA-AA)复合纳米粒子。

    众所周知,限制RESS过程的最主要因素是许多物质在SCCO2中的溶解度很低,且难以控制微粒的形貌,利用添加夹带剂(如乙醇)等方法可提高药物在ScCO2中的溶解度,但会给ScCO2的循环利用带来困难,也带来了夹带剂残留在药物微粒中的问题。RESOLV过程在实验中也获得了较为理想的效果,但是其过程中稳定剂的使用也带来了微粒无法有效回收和稳定剂不易去除的问题。

1.2超临界流体浸渍法

    利用SCF渗透性较大的特点,一些学者提出了一种新技术——超临界流体浸渍法(Supercritical solvent impregnationSSI),它是将药物溶解在ScCO2中,并随着ScCO2对聚合物的溶胀作用进入聚合物基体中,稳定相当长的时间后,使药物在ScCO2和聚合物之间达到分配平衡,卸压后形成了载药微粒。

    Diankov等以水杨酸为模型药物,采用SSI技术制备水杨酸-PMMA复合材料,并运用静态法测量了水杨酸在ScCO2中的溶解度。Yoda等应用SSI过程,在40℃和20MPa的条件下将紫杉醇渗入PDLA圆盘中。结果表明,由于SSI过程操作温度较低,故非常适合制备紫杉醇-PDLA缓、控释载药微粒,且不会使药物变性。余金鹏运用SSI方法,制备出PLLA包裹罗红霉素微粒,并研究了浸渍时间、温度及压力等对微粒载药能力的影响。实验结果表明,随着浸渍时间的延长,载药能力逐渐增加至一个平衡值,且载药能力也受浸渍温度和压力的影响。

    SSI过程操作条件温和,适用于热敏性药物和易氧化药物。此外,SSI过程中可以运用预先制得的聚合物载体,从而在很大程度上拓宽了超临界流体技术的应用范围。然而,SSI也有载药量偏低的缺陷,所以,SSI过程适合制备高附加值及需长时间,低剂量的缓、控释载药微粒。

2ScCO2作为溶质

2.1超临界气体饱和溶液过程

    超临界气体饱和溶液过程(Particles from Gas Saturated SolutionsPGSS)是将固体熔化在由压缩气体加压的高压容器中,再将CO2作为溶质溶解于液体相使其形成气体饱和溶液。此溶液通过喷嘴雾化后减压膨胀,由于焦耳-汤普森效应及气体蒸发,使得溶液快速冷却,从而形成固体颗粒。

    Rodriguesa等应用PGSS过程在不同操作压力下,制备出粒径为3μm的茶碱-氢化棕榈油(HPO)载药微粒。结果表明:压力对微粒粒径无明显影响,在较高的压力下制得的载药微粒表面比较光滑。Garcia-Gonzalez等运用PGSS技术,以硬脂酸、甘油三酸酯和二氧化钛的混合物为载体,制得了含有不同药物(咖啡因,谷胱甘肽或酮洛芬)的载药微粒。实验结果表明:PGSS过程适用于疏水性药物缓、控释微粒的制备,并且载药量较高。朱林静等采用PGSS过程制备了薄荷醇-棕榈酸复合微粒,探讨了预膨胀温度和预膨胀压力对载药微粒粒径分布的影响,并进行了薄荷醇释放性能的研究。

    PGSS过程中,药物和聚合物都不需要溶解在ScCO2中,也不需要任何的有机溶剂,并可得到较高的产率,但要求溶质必须达到熔融状态,故该过程不适用于热敏性药物复合微粒的制备,而且实验操作要求温度较高、能耗较大。

2.2超临界流体辅助雾化过程

    超临界流体辅助雾化过程(Supercritical Fluid-Assisted AtomizationSAA)是将ScCO2送入装有聚合物溶液的饱和器内,经过ScCO2和溶液的充分接触经过一定时间的停留,使CO2在药物溶液中达到饱和状态,然后将饱和器内的混合物喷入干燥器内进行干燥,微粒析出沉淀。

    Martin等采用SAA过程制备可生物降解缓释生物农药鱼藤酮球形微粒,微粒粒径在0.61.5μm之间,用聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和海藻酸钠作载体,对聚合物/农药的比率进行了实验研究。研究结果表明:海藻酸钠/鱼藤酮和PEG/鱼藤酮得到了较好的复合微粒;在应用海藻酸钠/鱼藤酮体系时,工艺过程乳化剂的稳定问题得到了解决,并且作为载体的海藻酸钠便宜易得,具有较好的工业应用前景。Reverchon等采用SAA方法,制备出粒径在0.24.7μm之间的丙酸倍氯米松微粒,分别以甲醇、丙酮、丙酮/水不同体积比作为液体溶剂,以探讨其对粒径和析出的粉末的结晶结构的影响,并确定最佳操作条件。Reverchon等应用SAA过程制备了高分子材料微粒,以1%醋酸水溶液为溶剂,壳聚糖为高分子材料模型,成功地制备了粒径在0.11.5μm之间的微粒。在饱和器压力和温度分别为815MPa7090℃范围内进行了实验,确定了最佳操作条件是压力为10.5MPa、温度为85℃,在此条件下制备出的微粒粒径分布较窄。

    SAA过程可以制备水溶性药物微粒,扩大了过程的应用范围,减少有机溶剂对药物的不良影响。SAA过程易于控制操作条件,可以较好地控制微粒粒径,一般使其控制在0.55μm范围内。另外,SAA使用饱和器可半连续操作,操作方便,易实现较大规模生产。

3ScCO2作为抗溶剂

    超临界抗溶剂技术(Supercritical Anti-Solvent processSAS)是将ScCO2作为抗溶剂通入有机溶剂和固体物质形成的溶液中,使溶液迅速膨胀后密度变小,以致溶质在溶剂中的溶解能力降低,过饱和析出形成微粒。

    Lesoin等采用SAS过程制备了包覆荧光剂的脂质体微粒,探讨了压力、CO2与溶剂的物质的量比、溶液浓度对微粒粒径、形态和有机溶剂残留量的影响,并将其与传统制备方法进行了比较。Matin等运用SAS过程制备出粒径范围在15μm的布洛芬钠微粒,并对不同的过程和操作参数,如压力、温度、浓度、流量比、混频器的设计及沉淀器尺寸对产品特性(纯度、粒度和形态,以及多形性)的影响进行了分析,并确定出最佳工艺条件。Zhao等应用SAS过程,成功制备出最小平均粒径约150.5nm的紫杉醇纳米微粒,并由实验结果得出,SAS过程并没有引起紫杉醇的降解且微粉化的紫杉醇粒子具有较低的结晶度。

    根据ScCO2与溶液的混合形式不同,又可将SAS技术分为气体抗溶剂技术(Gaseous Anti-SolventGAS)、气溶胶溶剂萃取技术(Aerosol Solvent ExtractionASES)及超临界流体强制分散技术(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical FluidsSEDS)

3.1气体抗溶剂技术

    气体抗溶剂技术(GAS)是将有机溶液预先注入沉淀器中,再从沉淀器底部引入超临界流体或压缩气体,通过溶质在溶液中达到过饱和而析出微粒。

    Caliceti等应用GAS过程制备出平均粒径为200400nm的尼生素-聚乳酸(PLA)纳米粒子。Ozlem等采用GAS技术成功地制备出粒径分布较窄、包封率较高的迷迭香-聚己内酯(PCL)载药纳米粒子,最小平均粒径为254.5nm,最大包封率为82.8%

3.2气溶胶溶剂萃取技术

    GAS过程相比,气溶胶溶剂萃取技术(ASES)中有机溶液和超临界流体或压缩气体的混合方式是完全相反的,在ASES过程中,有机溶液分散在超临界流体或压缩气体的连续体中,形成均匀的微粒。

    Meure等采用ASES过程制备出抗炎药铜吲哚美辛(Cu-Indo)-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)复合颗粒,在不同的操作条件下制备的复合颗粒粒径范围是0.054μmJung等应用ASES技术,选用不同的聚合物PLLAPEGmPEG-PLLA作为包覆材料,成功地制备出醋酸亮丙瑞林(LA)-聚合物复合微粒。

3.3超临界流体强制分散技术

超临界流体强制分散技术(SEDS)SAS过程相似,ScCO2和溶液通过一个同轴喷嘴共同引入到沉淀容器中,该喷嘴包括两个同心管端至一个小的预混合室中,从该混合开始,并在沉淀容器中完成。SEDSSAS之间的主要区别是ScCO2的附加作用,在SEDS过程中,ScCO2除了是一种抗溶剂,更是一种分散剂,在此方法中,由于多分散性和剧烈混合会制得更小的颗粒。

    张严之等运用SEDS技术,以二氯甲烷/二甲基亚砜为共溶剂,制备出5-氟尿嘧啶(5-Fu)-吲哚美辛(IDMC)-PLLA微粒。Chen等应用SEDS过程制备出SiO2-血红蛋白(Hb)-PLLA平均粒径为897nm的微粒,粒径分布较窄。Yang等利用改进后的SEDS技术,制备出粒径分布相对较窄、平均粒径在20205nm之间的β-胡萝卜素纳米粒子。

    SAS过程操作条件温和,残留有机溶剂较少或无有机溶剂残留,粒径分布较均匀且粒子尺寸更小、更具有可控性,解决了RESS过程中溶质需要有一定溶解度的问题,大大地拓宽了RESS的应用领域。相比于PGSS过程,更适用于热敏性药物复合微粒的制备。因此,SAS技术在制备载药微粒领域中得到了越来越广泛的应用,也呈现出更大的发展和应用前景。

4结论

    超临界流体技术在载药微粒制备方面的优势显而易见:所制得的微粒有机溶剂残留量少、粒子尺寸小且形貌规整可控、粒度分布均匀、操作条件温和等。该技术因其绿色、环保和可回收利用等优点,使其在化工、医药、食品等许多领域都具有良好的应用前景。但作为一项新兴技术,该技术还有很多理论研究尚不完善,同时,该技术投资较大、生产成本较高,阻碍了其实现工业化的进程。但相信随着科学理论的不断发展和应用技术研究的不断深入,ScCO2制备载药微粒技术必将有更加广阔的应用前景。