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碳纳米管在生物医药领域的应用研究进展

作者:雷冬梅;孙岩;赵闻迪;陈晓浪;李孝红;张志斌 来源:本站 浏览数:1543 发布时间:2016-2-22 17:33:50

 

        纳米材料是指物质结构在三维空间至少有一维处于纳米尺度,或由纳米结构单元组成的且具有特殊性质的材料。据此定义,纳米材料可以分为2种主要类型,一类是具有纳米尺度外形的材料,即狭义的“纳米材料”,它包括原子团簇、纳米微粒、纳米线、纳米管、纳米薄膜等;另一类是以纳米结构单元作为主要结构组分所构成的材料,即具有纳米结构的材料,常被简称为纳米结构材料,它包括纳米固体、纳米复合材料、纳米介孔材料、纳米阵列等。

    碳纳米管作为纳米材料的典型代表之一,自1991年被Iijima发现以来,得到了广泛的关注和研究。1991年,Iijima发表题为“Helical microtubules of graphitic carbon”的文章引起了碳科学界显著的改变。碳纳米管是一种由碳原子sp2杂化形成的石墨烯片层卷成的无缝、中空的管体新型纳米材料。按照石墨烯片的层数可分为:单壁碳纳米管(SWCNT)和多壁碳纳米管(MWNT)

    碳纳米管独特的结构及与之关联的力学、电学、光学、磁学、热学特性及化学性能,决定了它在物理、化学、环境科学、能源技术、材料科学、生命及医学科学、信息技术等领域均具有广阔的应用前景。如在材料领域可用于生物与化学分离、催化和纯化及用作储能材料、复合材料等,在器件领域可用作探针、传感器、存储器、场发射器件等。笔者主要针对碳纳米管在生物医药领域的应用作一简明扼要概述。随着人们对碳纳米管结构与性能的深入研究,碳纳米管可在组织工程支架、药物载体、癌症治疗、生物传感等诸多方面发挥重要的作用,由于碳纳米管的应用越来越广泛,它的生物相容性也备受人们重视。

1碳纳米管在生物医药领域的应用研究

1.1在组织工程支架中的应用研究

    组织工程材料可分为硬组织工程材料和软组织工程材料。其中硬组织工程材料中最重要的是骨组织工程材料,它既应具有良好的生物相容性和生物降解性,又必须满足较好的机械强度等力学性能。软组织工程材料可分为生物降解材料、组织引导材料、组织诱导材料和组织隔离材料,材料应能够起到促进组织、细胞的生长、分化和增殖,促进细胞粘附及激活细胞等作用。

    碳纳米管用作骨组织工程支架,不能进行生物降解,它就像一个惰性框架,细胞可以在碳纳米管表面生长繁殖并形成新的活性物质,再转变成正常的功能性的骨组织。碳纳米管与其他高分子化合物进行复合形成复合支架材料在目前骨组织工程的研究中应用较多。

    碳纳米管可以和天然可降解高分子化合物形成复合支架并用于组织工程中,Yildirim等利用生物高聚物多喷嘴沉积系统制得分散的三维藻酸盐和SWCNT复合支架,并研究了支架的结构特点、作用机制和生物属性。由拉曼光谱证实,SWCNT的加入使合成支架的结构明显发生了改变;通过显微硬度测试证实SWCNT的加入对复合支架的机械强度起到加固效果;老鼠心脏内皮细胞的细胞研究表明藻酸盐/SWCNT支架改善了细胞黏附和增殖。多项研究表明,藻酸盐/SWCNT支架是可用于组织工程的有前途的生物材料。

    碳纳米管也可和人工合成的可降解高分子化合物形成复合支架用于组织工程中,Meng等研究了MWNT和聚氨酯(PU)的复合支架对成纤维细胞生长行为的影响。采用电纺技术生产平均纤维直径为300500nmMWNT/PU复合纳米纤维支架。经过一系列分析研究表明,纳米纤维结构的复合材料为细胞生长提供了最好的支架,说明纳米纤维复合物在组织修复和再生方面具有很大的应用潜力。

    碳纳米管在神经组织工程领域的研究也很多。Park SY等采用碳纳米管来调节人类神经干细胞的生长及分化。研究结果表明,碳纳米管具有良好的生物相容性,且通过改变其表面几何形状及尺寸大小,可在单个神经干细胞水平上精细调节神经干细胞的生长与分化。赵文等将碳纳米管与2%的酸溶性几丁糖溶液及胶原按一定比例充分混合,制备碳纳米管增强型复合材料导管。以不含碳纳米管的几丁糖/胶原复合材料导管为对照材料,将成年健康雄性大鼠80只,制备4mm副神经缺损,实验材料组和对照材料组分别应用相应神经导管进行修复。通过神经电生理学、肌肉功能及组织学检测手段对修复效果进行评价,结果表明,应用碳纳米管增强型复合材料神经导管可有效重建副神经缺损大鼠斜方肌的运动功能。术后再生神经电生理与组织学指标检测结果与自体神经移植的疗效相当,部分指标结果超过自体神经移植。实验表明碳纳米管增强型复合材料神经导管是桥接修复周围神经的理想材料。

1.2在药物载体中的应用研究

    碳纳米管具有特殊的纳米结构,并具有巨大的比表面积,无论是将药物吸附到管内,还是键合到表面,都能达到较高的载药物量,同时碳纳米管可以穿过细胞膜,跨越生物体内的多种生物屏障,到达各种器官,最后进入到细胞内部。此外,还可以通过控制药物分子在碳纳米管上的连接方式实现药物的控释。随着各种修饰生物分子的纳米结构装置制作的成功,碳纳米管作为一种新型药物载体材料已经进入应用研究阶段。

    杨晓英等将抗肿瘤药物盐酸多柔比星(DXR)负载到SWCNT上,然后将带有氨基的聚乙二醇修饰的磷脂分子与具有肝靶向性的甘草次酸通过酞胺共价键连接,再用其包裹负载了DXRSWCNT,得到具有肝靶向性并高效负载化疗药物的功能化SWCNT。通过体外实验检测了携带DXR的肝靶向功能化SWCNT对人肝肿瘤细胞的生长与繁殖的抑制作用。结果表明,有甘草次酸靶向分子连接的磷脂分子包裹的载药SWCNT对肝肿瘤细胞的生长具有很高的抑制率,说明该功能化SWCNT能较好的靶向肝肿瘤细胞,并且其携带的抗肿瘤药物DXR能很好的抑制肿瘤细胞生长。

    黄海涛等制备出碳纳米管复合海藻酸微球药物载体并且负载茶碱模型药物。碳纳米管的引入对海藻酸微球的结构与形态无明显影响,但有效地提高了其稳定性,药物包封率从76.5%提高到89.2%,该体系继承了海藻酸的pH敏感性,适合于用作肠和结肠的药物控制释放,同时可以避免在胃部的大量释药。碳纳米管的引入能够有效地降低药物的释放速率,提高缓释效果,且不会额外地增加药物载体的细胞毒性。

1.3在肿瘤治疗中的应用研究

    肿瘤的治疗一直面临着许多挑战和难题。虽然通过放疗和化疗可以抑制肿瘤细胞的增殖或杀死大部分肿瘤细胞,通过手术可以切除大部分肿瘤组织。但是,放射性制剂和化疗药物对正常细胞和器官组织没有选择性且具有严重的毒性是难以克服的问题。此外,由于肿瘤细胞会对化疗药物产生耐药性,迫使治疗的剂量不断增加,许多肿瘤患者由于无法耐受严重的毒副作用而停止治疗。

    近年来,基于纳米技术的药物递送系统在飞速发展,为提高肿瘤的治疗效率和降低放化疗的毒副作用提供了新的途径。在各种纳米材料中,碳纳米管是应用研究的重要材料之一。碳纳米管在纳米尺度上具有独特的结构,这种结构使它容易穿过细胞膜跨越生物屏障进入细胞内部。此外,碳纳米管可以通过物理吸附作用或者化学键合的途径与多种治疗分子连接;同时碳纳米管具有良好的生物相容性,基于这些特性,碳纳米管有可能发展成为优良的纳米载体,应用于肿瘤诊断和治疗中。

    碳纳米管可作为化疗药物的递送系统。碳纳米管作为化疗药物载体可以使药物更多的蓄积在肿瘤内部,提高药物对肿瘤的选择性。同时其自身具有良好的生物相容性、体内可代谢性和一定的安全性。紫杉醇是一类广泛用于治疗肿瘤的化疗药物,但是它的毒副作用也很明显。Liu Z等在SWCNT表面修饰上聚乙二醇链,再通过一个可以降解的酯键将紫杉醇与聚乙二醇连接,就形成了一个载紫杉醇的碳纳米管复合物。与临床上使用的紫杉醇药物相比,该复合物可以显著提高4T1乳腺癌模型小鼠的肿瘤治疗效果。药物在小鼠血浆中循环时间进一步延长且肿瘤吸收效率显著提高。SWCNT被网状内皮系统吞噬后,药物从碳纳米管上释放下来,而碳纳米管可通过粪便排出,不会引起正常器官的明显毒性效应。

    碳纳米管可对抗肿瘤药物进行靶向递送。叶酸受体在多种肿瘤细胞上都有表达,因此叶酸可以作为靶向分子用于肿瘤靶向治疗。Yang F等将化疗药物装载到磁性碳纳米管中,通过非共价连接将叶酸结合到碳纳米管表面,研究发现,在磁场的作用下,这个复合物能够使药物更有效地进入淋巴组织,碳纳米管载药复合物在淋巴结中存在数天,并能持续释放化疗药物。Zhang X等将多糖修饰的SWCNT用于选择性地将阿霉素递送到Hela细胞内,在溶酶体内释放药物,大大提高了药物对DNA的损伤作用,抑制了肿瘤细胞生长。

    碳纳米管也可在肿瘤物理治疗中起辅助作用。SWCNT是一种具有光热疗潜能的纳米材料,当持续进行近红外辐照时,由于在局部产生大量的热,SWCNT就引起细胞的死亡,这种光热效应可以用来进行肿瘤的无创治疗。Moon H K等的实验结果显示,SWCNT与近红外辐射的协同作用可以彻底破坏肿瘤而不引起有害的副反应,在6个月的时间内,肿瘤没有重新生长,而对照组的肿瘤则持续生长,导致动物的最终死亡。此外,注射到体内的SWCNT2个月的时间内大部分通过粪便或者尿液排出体外。

1.4在生物传感器中的应用研究

    生物传感器是一类特殊的传感器,指以生物识别体(酶、抗体、受体或微生物)为敏感元件,利用生物化学和电化学反应原理,将生化反应信号转换为电信号,通过对电信号进行处理,监测出被测物及其浓度,碳纳米管作为酶的固定材料,同时也作为基础电极的修饰材料,制成传感器即成为新型的碳纳米管修饰酶生物传感器。

    杨海朋等通过环糊精的聚合反应及其对碳纳米管的分散作用制备出不溶于水的聚环糊精-碳纳米管复合导电修饰材料,把碳纳米管的稳定性、导电性和催化活性与环糊精分子的包络作用及生物相容性结合起来,得到一种可用于制备电化学生物传感器的碳纳米管-聚合物复合材料。在此基础上,通过优化固定化方法,在该复合材料上固定乙酞胆碱酯酶,制备出了灵敏度较高、线性范围较宽的有机磷农药生物传感器。朱路等以化学气相沉积法直接合成的碳纳米管无纺布作为电极材料,采用简单的包埋法,通过葡萄糖氧化酶和聚乙烯醇的水溶液固定葡萄糖氧化酶制备生物传感器。结果显示传感器的响应电流随葡萄糖浓度的增加呈线性变化,线性范围为2.530.0mmol/L,检出限为2.5mmol/L,响应时间10s,经硝酸处理可进一步提高传感器的响应电流。上述实验表明,基于碳纳米管无纺布的葡萄糖氧化酶生物传感器可实现对葡萄糖的有效检测。

2碳纳米管的生物相容性

    随着碳纳米管与人体的接触越来越多,它的生物相容性已备受人们关注。孟洁等制备出碳纳米管/PU复合材料,对其材料局部植入方法对复合材料的生物相容性进行评价。结果发现复合材料无明显细胞毒性,并表现出比PU材料更好的抗溶血性能、动态凝血性能、抑制血小板黏附性能以及组织相容性。证明碳纳米管/PU复合材料具有优良的生物相容性,可以作为制备组织工程细胞生长支架、人工血管、药物载体材料等。

    楼毅等分别采用兔L929成纤维细胞与α-半水硫酸钙/碳纳米管复合材料浸提液以及复合材料片剂与兔骨髓基质干细胞复合培养,观察材料对细胞和组织的相容性。结果表明:L929成纤维细胞在材料浸提液中生长良好,细胞能在材料上私附并增殖;体内实验表明材料对机体无毒,无致敏性,组织相容性佳。上述实验证明α-半水硫酸钙/碳纳米管复合材料表现出良好的生物相容性,有望在骨组织工程中得到广泛应用。

3展望

    纳米科技是21世纪的核心技术之一,将对传统的生物医学产生重要且深远的影响。碳纳米管的制备、性能及其应用的探索研究已经成为纳米科学技术的一个重要方面。随着人们对碳纳米管的结构与性能的深入研究,碳纳米管的应用领域不断在扩展,碳纳米管有望在组织工程支架、药物载体、肿瘤治疗以及生物传感等生物医学领域发挥重要作用。在关注其正面应用的同时,其生物相容性问题研究也备受人们重视,目前,对于碳纳米管的安全性评估机制和标准还很不完善,还有许多尚待解决的问题。这需要化学、生物学、医学、物理、计算机等各个学科的研究人员共同努力,齐心协力来完成这项任务。随着研究的不断深入,碳纳米管将极大地造福于人类。