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骨组织工程高分子材料和复合材料的研究进展

作者:杨振磊,卢剑,蒋尧传 来源:本站 浏览数:1901 发布时间:2016-1-11 15:00:16

目前对骨组织工程的研究主要包括种子细胞、支架材料和生长因子等三大基本方面。常见的种子细胞有成骨细胞、胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪干细胞等。支架材料在骨组织工程中充当最基本的构架角色,为种子细胞的再生提供良好的场地,充当着细胞外基质的功能,因此对支架材料的研究也一直是学者研究的重点。本文将就近几年来支架材料中高分子材料和复合材料的研究进展作一综述。

1 支架材料的基本要求

较理想的支架材料应具备以下几点:① 生物安全性和生物相容性良好。要求材料及其降解产物无毒性、无致癌和致畸性,对人体无不良排斥反应。② 可降解性良好。即材料可被机体所降解,且其降解速率能够与组织的再生速率相匹配。③ 骨引导性。材料植入体内后可引导宿主骨组织细胞沿着支架生长。④ 良好的可塑性和机械性能。支架材料可以根据骨缺损的具体情况设计特定的外形,还应具有和机体骨组织的机械性能相匹配的机械性能。⑤ 合适的结构和表面。材料应具有三维立体结构,孔隙率最好达到90%.还应能提供较好的组织细胞的作用界面。

2 高分子材料

根据高分子材料来源的不同,可将其分为天然高分子材料和人工合成高分子材料.

2.1 天然高分子材料

天然高分子材料显示出与人体组织良好的生物相容性,有利于组织细胞的粘附、增殖和分化。

2.1.1 胶原蛋白和纤维蛋白

胶原和纤维蛋白是多种组织的主要成分,在细胞外基质中含量均较高,广泛应用于骨组织工程。Di  Cesare等将BMP2和胶原材料复合后植入兔体内软骨缺损处,最终观察发现缺损处生长有新生软骨组织。Xu等把猪不同部位软骨的软骨细胞分别和纤维蛋白材料结合后植入不同组的裸鼠皮下,结果显示所有标本均有新生软骨形成。胶原和纤维蛋白的优点是生物相容性良好,可降解性强,无免疫原性,来源广,取材方便;它们的缺点是力学强度较差。

2.1.2 甲壳质和壳聚糖

甲壳质是自然界中仅次于纤维素的常见天然多糖,可经脱乙酰化反应变成壳聚糖。壳聚糖可在体内酶的作用下水解为对人体无毒的氨基葡萄糖和N2乙酰氨基葡萄糖。甲壳质和壳聚糖有一定的抗炎作用,目前已用作手术缝合线、骨缺损填充物及组织工程支架材料等。该类材料还具有较好的生物相容性和可控的降解性,但它的力学性能方面较差的缺点,限制了其在承重部位骨缺损的应用。

2.1.3  海藻酸盐

海藻酸盐天然资源丰富,其弹性和韧性较强,可在一定条件下发生变化而形成一种网状结构的晶格凝胶,为组织细胞的生长和增殖提供良好的结构基础。海藻酸盐同样也具有良好的生物相容性和可降解性,降解产物对人体无毒副作用,因此也常用作骨组织工程的细胞培养载体。海藻酸盐具有易塑性和易于细胞吸附的优点,但同时也存在着机械力学强度差和在体内其组成成分不稳定等问题。

2.2 合成高分子材料

合成高分子材料的生物相容性及细胞亲和性相对天然高分子材料较差,但它的机械性能和可加工性均优于天然高分子材料。

2.2.1  聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)

   PLAPGAPLGA是目前应用最多的骨组织工程细胞外基质材料。PLA在体内水解生成乳酸,PGA在体内降解为羟基乙酸,易于参加体内代谢。PLGA酯键易于降解,降解时间可通过变化PLAPGA两者的比例来调控,降解产物对机体无毒副作用。Ren等将骨髓间充质干细胞种植到PLGA支架材料上,然后植入到兔颌骨缺损区,结果显示骨缺损修复良好。PLAPGAPLGA材料可降解性强,有良好的细胞相容性和可塑性,但降解产物对微环境pH有影响。

2.2.2  聚己内酯(PCL)

 PCL有良好的可降解性、优越的生物相容性和较强的力学性能,上世纪90年代就得到了美国FDA的使用批准。PCL在体内降解速率较低,但药物渗透性较高,适用于构建长期植入给药装置。因此PCL成为一种较好的材料,如今PCL及其复合物支架材料已应用在临床医学领域。

2.2.3 聚羟基丁酸酯(PHB)

  PHB是微生物细胞内合成的一种高分子聚合物,它无毒、无免疫原性,有较好的生物相容性及可降解性,利于细胞粘附和分化,成为一种新的组织工程材料。伍锦华等6将兔骨髓细胞分化为成骨细胞后接种在PHB支架上,植入兔下颌角骨缺损处,结果显示大部分材料被骨性组织取代,修复骨缺损效果良好。但PHB降解速率与新生组织不协调、可塑性较差,限制了其在骨组织工程中的应用。

3 复合材料

目前较常见的复合材料分为单纯不同材料的复合材料、纳米复合材料、添加生长因子的复合材料、引入基因工程的支架材料和磁性复合材料。

3.1 单纯不同材料的复合材料

单一材料在骨诱导、生物活性、机械强度及降解速率等方面尚存在着较多的问题,近年来有许多学者制作出各种复合材料以弥补单一材料的不足。Yu等分别将PLGA、β-TCP和胶原等几种材料分别按不同比例与HA复合应用,结果显示对骨修复效果良好。龚忠诚等将兔滑膜成纤维样细胞培养于壳聚糖/I型胶原复合支架上并植入裸鼠体内,观察发现有黏多糖和II型胶原生成并且随着植入时间的延长而增多,表明该复合支架对细胞生长作用良好。

3.2  纳米复合材料

将材料与纳米技术复合,对组织细胞的黏附、增殖和生长起到更好的促进作用。Chen等研发了一种均质纳米HA/聚电解质复合体支架,与人骨髓间充质干细胞(BMSCs)接种后结果显示BMSCs的增殖、成熟及组织学检查均良好,证明纳米HA/聚电解质复合体复合支架有良好的生物相容性和生物活性。利用组织工程原理与纳米技术来构建纳米材料组织工程骨,已成为国际跨学科的研究热点。3.3 添加生长因子或基因载体的复合材料有学者进行了骨形态发生蛋白和血管内皮生长因子与支架材料相复合的研究,使支架材料更具有生物活性而促进新骨形成,取得了较好的效果。把细胞因子编码基因载体与支架材料复合,使其在骨修复后期仍维持有效的水平,可更好地促进骨组织的修复。Zhang等将编码rbBMP-7基因的病毒载体与支架材料进行复合后接种人牙周膜细胞,最后将该材料植入到下颌骨缺损处,发现该组的骨桥蛋白的表达、ALP活性及成骨量均较其他组高。3.4 磁性复合材料

磁性复合材料借助其中的磁性粒子将生物制剂或生长因子吸附并束缚于材料周围,从而促进组织细胞在支架材料上更好地黏附和生长。Wu等将磷酸钙磁性陶瓷复合材料与另外两种普通磷酸钙陶瓷分别进行细胞体外培养,各结果均显示磁性复合材料比普通陶瓷更好地促进细胞的粘附和生长。磁性复合材料有独特的生物磁力驱动性,有可能发展成为骨组织工程支架材料的重要组成部分。

4 问题与展望

目前支架材料的研究虽取得了很大的进展,但总体未达到理想的要求。至今仍有一些问题等待解决,如支架降解速率不能很好地与成骨速率相匹配:支架的生物活性未达理想状态:支架的最适孔径和孔密度不十分确定:支架材料的血供不佳,支架血管化有待加强。

    未来骨组织工程支架材料的研究既要改进其性状增强细胞粘附能力,又要综合各材料的优缺点互相优化,同时还可将生长因子基因、抗生素等与材料复合增高生物活性。向拟生态技术发展,结合多学科,研制出降解性能良好、机械强度适宜,表面具有较好识